这种故事不仅意味着一家药企大腿拍断，同时也说明了医药研发过程中的曲折与艰辛，也展现出疾病生物学机制和药物临床评价方法的重要性。
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那些失败而又成功的创新药
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3月13日，赛诺菲以29 亿美元的价格收购了Provention Bio。赛诺菲此次收购主要目的之一是获得治疗1型糖尿病（T1DM）的药物Tzield，该药物2022年11月被FDA批准用于延缓8岁及以上成人1型糖尿病由Ⅱ期向Ⅲ期的进展。
虽然这不是生物制药行业最大的交易之一，但它仍然是一笔不小的数目，尤其是对于一款曾经被制药巨头礼来放弃的产品而言。Tzield是一种靶向T细胞表面CD3抗原的单克隆抗体，能减弱对胰岛β细胞的自身免疫攻击，从而保护β细胞不受破坏，进而预防或推迟1型糖尿病的发生。
而Tzield的开发一路并不顺利，甚至可以说是一路坎坷，该产品25年开发历程中经历过转手、退回和拒绝的辛酸。这款药物最早可以追溯到1998年，由芝加哥大学开发的人源化抗CD3单抗，当时交由MacroGenics做进一步开发。2007年，礼来以4100万美元首付款外加2亿美元里程碑付款买下了Tzield的独家开发权，然而2011年一项针对T1DM的3期临床惨遭失败，随后礼来中止了对Tzield的开发并将其退还给了MacroGenics。
2018年，Tzield被卖给Provention Bio。Provention Bio看好Tzield的潜力并与赛诺菲展开合作，由赛诺菲为其提供专家和资金的支持，最终在临床上取得了理想成效。但是在2021年，其上市申请由于药效和安全性存疑遭到FDA驳回。Provention Bio通过临床差异化调整，找到了合适的切入点，开发出其在延缓T1DM病程方面的独特价值，最终在2022年末成功推动这款药物上市。而这一类不被看好或者临床失败，再通过临床调整之后又被临床开发成功的药物事实上并不在少数。
罗氏出售的Lebrikizumab（IL-13单抗），治疗领域为自免。罗氏开发Lebrikizumab的首要适应症为哮喘，但在2016年，Lebrikizumab治疗哮喘的两项III期临床试验（LavoltaI和LavoltaII）一项成功，一项失败。一成一败的结果显然不能令罗氏高层满意，于是罗氏便将该药物于2017年卖给了Dermira。之后该药物被礼来看中，礼来于2020年1月以总价11亿美元收购了Dermira，而撑起这家公司估值的重要组成部分便是Lebrikizumab。
礼来拿到这款药之后便仿佛开了挂一样，2022年6月，礼来公布了Lebrikizumab治疗中重度特应性皮炎（AD）2项关键III期临床研究疗效和安全性一年分析的顶线结果。结果显示：16周后，2项研究均达到了主要终点和全部次要终点，包括皮损清除、瘙痒改善、生活质量改善。采用EASI评估，有一半以上的患者湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分相对基线改善≥75%（EASI-75）。总的来看，该产品疗效与Dupixent（年销售额将破百亿美金）相媲美，目前该产品正在接受FDA的审查，如果按照计划推进，礼来预计能在2023年底上市。
除了上述两款药物之外，还有莫美罗替尼（吉利德的损失，GSK的收益）、Zejula（默克的损失，GSK的收益）、Veltassa（Amgen 的损失，Galenica 的收益）、Cubicin（礼来的损失，默克的收益）、阿尼芬净（礼来的损失，辉瑞的收益）等药物出现了类似的情况。
麻省理工学院斯隆管理学院金融工程实验室主任 Andrew Lo 表示：“当制药公司无意商业化药物或研究过程未按计划进行时，它们可能会决定出售其药物开发项目。许可或销售药物的决定取决于公司的盈利能力和战略布局，即使某个特定的药物项目可能会成功，即使它每年产生几亿美元的收入，也可能不足以证明将公司的资源投入到该药物上是合理的，因为同样的资源也许可以开发出价值更高的药物。”另外，当一家公司放弃某一疾病领域时，它可能会放弃所有产品，即使某些产品在临床上取得了成功，例如卫材放弃了肿瘤学领域。
在资本寒冬，医药去泡沫化的背景之下，一些公司可能会陷入财务困境，继而不得不选择断臂求生，药品易手的趋势也将继续下去，这也意味着买家可能以较低的价格在市场上买到价值更高的药物。Andrew Lo表示：“请继续关注产品交易，因为接下来的 6 到 12 个月将是非常活跃的许可交易和收购时期。”
慧眼识药究竟靠的是什么？
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而对于那些手头有钱的卖家，因为临床不尽人意而错失一款大药，特别是听到别人买去后做的特别好的消息，恐怕心里不会太好受。而为了避免这一情况，往往需要对药物和目标疾病的生物学机制开展深入而全面的转化医学研究，深入地探索疾病的生物学机制。例如，辉瑞在2010年临床成功率还只有2%，到了2020年底，这个数字已经翻了10倍不止，达到了惊人的21%，远高于11%的行业平均水平。此外，辉瑞在提升临床成功率的同时，还保证了创新的质量。
这种成功是多方面因素的结果，辉瑞的做出的改变主要在三个关键方面：生物学探索、临床评价模式和临床决策。基于对自身的分析，辉瑞认为，提高研发生产率，需要专注于公司对疾病病理生理学有最深入了解的领域。也因此辉瑞将其横跨十个不同的治疗领域的产品管线砍至5个，以更加专注地了解这些疾病背后的生物学机制。此外，辉瑞加大对于生物学的投资，辉瑞观察到70%以上的药物II期失败是由于疗效和安全性，这一现象强调了深入理解生物学的重要性。因此，辉瑞加大了对生物学领域的投入，并将其视为影响药物发现有效性的最大机会。
除此之外，辉瑞独有的临床效果评估方法，临床活性迹象（SOCA）范式也是其提高临床成功率的重要基础。辉瑞通过纳入更系统和一致的量化指标，在早期开发方面实施了SOCA（signs of clinical activity）范式，以捕捉早期临床信号并指导其决定是否推进候选分子。所有的SOCA研究，无论是早期疗效信号还是机制证明研究，都有预先指定的生物标志物或疗效终点标准，这些标准是该项目进入后期开发所必须达到的。
总的来看，为了避免前期的投入浪费和潜在重磅药物的流失，关键在于目标疾病的生物学机制进行深入而全面的探讨，建立独特的认知，获得对目标疾病深入而独特的洞察，并建立高效、规范的临床评价机制，提高临床试验成功的机会。另外，人工智能在制药领域的应用将较大程度地解放生产力，提高筛选和匹配效率。
参考来源：
1.https://www.biospace.com/article/pharma-s-biggest-losses-once-dropped-drugs-make-lucrative-comebacks/
2.Fernando K, Menon S, Jansen K, Naik P, Nucci G, Roberts J, Sarah Wu S, Dolsten M. Achieving end-to-end success in the clinic: Pfizer"s learnings on R&D productivity. Drug Discov Today. 2021 Dec 15:S1359-6446(21)00544-4. doi: 10.1016/j.drudis.2021.12.010.
